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以梦为马:免疫治疗,向着治愈肿瘤前进时间:2018-09-11

谷 君 说

继上次谷君推送了一篇癌症的人物史《我们的征途是星辰大海:致敬!抗癌领域的前行者》,很多朋友投票还想了解癌症免疫治疗发展史,谷君对此进行了整理,与各位分享。


 癌症的免疫治疗时代 




靶向抗体药物



利妥昔单抗上个世纪90年代末期,来自Biogen公司的研究员Nabil Hanna等人开发出了一种叫做利妥昔单抗的癌症抗体药物。该抗体能够与细胞表面蛋白CD20结合。 此前研究已经知道,CD20在B细胞上广泛表达,唯独在在终末分化的浆细胞上不存在。


利妥昔单抗倾向于粘附于B细胞的一侧,并且提高这类细胞被NK细胞杀死的成功率。由于这一特性,该抗体分子具有治疗B细胞淋巴瘤的潜力。


1997年,美国食品和药物管理局(FDA)批准利妥昔单抗,一种单克隆抗体,用于治疗耐药,低级或滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的患者。 利妥昔单抗后来被批准用于弥漫性大B细胞淋巴瘤,以及慢性淋巴细胞白血病的初始治疗。


Axel Ullrich博士

曲妥珠单:抗该抗体分子最初是由加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心的Axel Ullrich博士和H. Michael Shepard博士发现的。曲妥珠单抗能够与HER2受体的细胞外区段的特定结构域结合,进而能够逆转表达HER2的肿瘤细胞的表型。


用曲妥珠单抗治疗的细胞在细胞周期的G1期期间停止,增殖能力减弱。此外,曲妥珠单抗通过诱导抗血管生成因子和抑制促血管生成因子来抑制血管生成。


1998年,美国食品和药物管理局(FDA)批准曲妥珠单抗(trastuzumab),用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌的女性患者。之后,曲妥珠单抗被批准用于HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助(术后)治疗。


肿瘤疫苗


Gardasil,也称Gardisil或Silgard或重组人乳头瘤病毒疫苗,是一种用于预防某些人乳头瘤病毒株(HPV)的疫苗,特别是6,11,16和18亚型。 HPV 16和18型引起约70%的宫颈癌,并且是大多数HPV诱导的肛门,外阴,阴道,和阴茎癌病例的诱因。


2006年,美国食品和药物管理局(FDA)批准人乳头瘤病毒(HPV)疫苗Gardasil,该疫苗可预防两种类型的HPV感染,这些HPV引起所有宫颈癌病例的约70%


NCI科学家开发了用于制造Gardasil的基础技术。此外,还有II价以及VIII价疫苗的批准与上市。


免疫检查点抑制剂


James P. Allison博士


使用抗CTLA4抗体治疗癌症的概念最初由时任加州大学伯克利分校癌症研究实验室主任的James P. Allison博士提出,由于在开发ipilimumab方面的突触工作,Allison在2015年获得了拉斯克奖。


事实上,自从1987年在小鼠中克隆得到了CTLA-4,很快研究者们就注意到它在人类中的保护作用以及与CD28的相似性。而CD28是当时发现的对T细胞活化很重要的“T细胞共刺激分子”。


Allison等人发现了一种能够靶向CTLA-4的抗体分子,并进一步利用该分子证明CTLA-4在T细胞活化中的抑制作用:通过给小鼠注射抗体分子,证明CTLA-4阻断能够增强响应疫苗和超抗原的小鼠的T细胞反应。


之后,Alison实验室的研究人员证明接受抗体治疗的小鼠比对照组的癌症生长更少。


抗-CTLA4的临床开发最早由Medarex启动,之后,百时美施贵宝公司通过收购Medarex获得了Allison等人的专利,并开展了后续的临床研究,这就是后来的ipilimumab。


众所周知,T淋巴细胞可识别并破坏癌细胞。但是,T细胞存在相应的抑制机制,能够中断这一效应。进一步,Ipilimumab通过关闭这种抑制机制,使淋巴细胞继续对癌细胞杀伤。


癌细胞产生的特定抗原能够被免疫系统识别。这些抗原首先被树突细胞识别并呈递给淋巴结中的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。之后,CTL通过这些抗原识别癌细胞并将其破坏。


然而,携带抗原的树突细胞存在抑制信号。该信号能够与CTL上的受体CTLA-4结合,关闭细胞毒性反应,使得癌细胞能够存活。Ipilimumab通过与CTLA-4结合,阻断该抑制信号,使CTL能够继续破坏癌细胞。


Ipilimumab于2011年被美国FDA批准用于治疗黑色素瘤。目前该药物正在进行其它临床试验,用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC),小细胞肺癌(SCLC),膀胱癌转移性激素难治性前列腺癌。


与CTLA-4相同,PD-1信号通路也得到了研究者们的长期关注。PD-L1最早是由来自Mayo Clinic的陈列平教授等人发现被命名为免疫调节分子B7-H1


试验证据表明,人类癌细胞表达高水平的B7-H1,并且B7-H1的阻断能够降低肿瘤的生长。因此,当时结论认为B7-H1有助于肿瘤细胞逃避抗肿瘤免疫


后来,由于被鉴定为PD-1的配体分子,因此B7-H1被重新命名为PD-L1。从机制上来讲,PD-L1与其在T细胞上的受体PD-1的结合抑制了TCR介导的IL-2产生和T细胞增殖活化。


基于这些理论成果,制药企业纷纷开展了靶向PD-1/PD-L1的癌症药物的开发工作。


其中最有代表性的产品分别是默沙东的PD-1靶向抑制性抗体Pembrolizumab(商品名Kentruda)以及百时美施贵宝的PD-1靶向抑制性抗体Nivolumab(商品名Opdivo)。


其中,Pembrolizumab于2014年首次获得美国食品和药物管理局批准用于治疗黑色素瘤。后来被批准用于转移性非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌。 


2017年,它成为第一个被批准根据肿瘤的基因突变而不是肿瘤部位使用的免疫治疗药物。Nivolumab(Opdivo)于2014年首次获得FDA批准用于治疗黑色素瘤。


后来被批准用于鳞状细胞肺癌,肾细胞癌和霍奇金淋巴瘤。除此之外,还有一些靶向PDL-1的抗体药物,例如罗氏的Atezolizumab(商品名Tecentriq),辉瑞与默克共同开发的Avelumab(Bavencio)以及阿斯利康的Durvalumab(Imfinzi)。在此不再追赘述。


可喜的是,上述两类PD-1靶向药物Pembrolizumab与Nivolumab在今年中旬分别被批准在我国境内上市。这对于癌症患者来说无疑是巨大的利好。


同时,免疫检查点抑制剂治疗癌症的成功也为其它生物制药企业的研发提供了动力,包括恒瑞医药、百济神州、嘉和生物、丽珠单抗、药明康德等在内的国内药企纷纷上马,希望未来能够开发出更多效果更强,副作用更低的药物。


当然,除了上述药物及疗法之外,肿瘤免疫疗法还包含了许多其它的分支,例如嵌合抗原受体疗法(CAR-T)以及基于个体化医疗的新型肿瘤疫苗疗法等。希望有机会能够与读者朋友们继续分享。



(本文转自生物谷)
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